做满足临床需求的创新药
——专访微芯生物执行副总裁宁志强博士
从鲁总在上交所公开课的分享中，大家对微芯生物新药的研发方向有所了解了，那么究竟为何微芯生物新药的研发方向是“满足尚未满足的临床需求及差异化的原创新药”？“新药研发周期长、成功率低，微芯是如何在早期研发阶段和临床开发阶段有效控制新药研发风险，保证成功率的？”围绕这些话题，我们采访了临床研究与开发系统负责人、集团执行副总裁宁志强博士。
宁志强博士
1、为什么微芯新药的研发方向是“满足尚未满足的临床需求及差异化的原创新药？”
本世纪初，也就是微芯生物初创的时候，中国医药行业面临着很多难点和挑战，比如说当时通过GMP认证的六千多家制药企业，所生产的药品几乎全部都是仿制药或中药，极度缺乏具有创新作用机理的新药（原创新药）。中国老百姓在癌症等重大疾病治疗上，存在着显著尚未满足的临床需求，亟需疗效明确和安全性好的原创新药出现。
中国缺乏原创新药，是历史上多重因素造成的，包括缺乏原创新药研发的理念、技术、资本及其他整体生态环境。如果仅从技术层面上看，这主要是由于原创新药研制的壁垒很高，过程十分复杂和艰难，周期长，研发风险非常大，需要一个跨技术、跨学科、跨领域的高度整合体系，而这样的整合体系当时在中国是不存在的，无论是在企业还是研究机构。
但与此同时，也存在着重大机遇。2001年微芯初创之时，即使在欧美发达国家，针对重大疾病比如说肿瘤的创新机制药物也不多见，全球首个抗肿瘤抗体靶向药物赫赛汀是1998年上市的，首个抗肿瘤小分子靶向药物格列卫是2001年上市的。彼时，一些重大疾病的发生、发展机理研究得到长足的进展，一些潜在药物作用新靶点正逐渐露出水面，新药发现和评估的新技术手段也日益涌现。总之，那个年代为新机制新药研发提供了广阔的前景和空间，这对于我们这批早年留学和工作在海外并在各自领域已有所建树的人而言，是个难得的机遇。所以，在2000年，我们当时几个在美国药企和大学工作的人，在鲁先平博士和程京博士的召集下，开始考虑在中国创办一家专注做原创新药的企业，而鲁博士则在当年9月，率先辞职回国融资、创办微芯生物。随后我和石乐明博士、胡伟明博士于2001年相继回国，再后，当时在国内药物化学领域已崭露头角的李志斌博士和其他一些志同道合的同仁加盟微芯。
自此，微芯初创就站在高起点上，开始了它的使命之旅：原创、安全、优效、中国，致力于为患者提供可承受的创新机制治疗药物。光阴荏苒，日月如梭，转眼间已然十九个春秋。尽管创新路途坎坷，但我们不忘初心，在确定的方向上坚实地行走着。
2、新药研发周期长、成功率低，微芯是如何在早期研发阶段和临床开发阶段有效控制新药研发风险，保证成功率的？
所谓新药研发的高风险，实际上主要是指来自于临床研发阶段的风险。为便于下面的叙述，我想先就我所理解的同属于新药范畴的原创新药和me-too新药做一个简单的技术层面区分：前者为同时具有新作用机理和新结构的分子实体，而后者一般情况下仅为新结构分子实体。两者在研发策略上显著不同，在临床阶段的风险程度也是不可同日而语。比如说，同为进入临床开发的这两类新药，原创新药的人体安全性基本不可预知，所拟开发适应症的可行性也很不确定，临床开发风险很大；而me-too新药由于对其相同靶点的人体安全性已有所了解，适应症的有效性已经确定或基本确定，因此临床开发风险相对较低。
那么，是否在早期研发阶段，就能有办法针对可以预期的原创新药临床阶段的高风险？这个是可以去尝试的。微芯所采取的策略和实践是，创建之初即搭建了基于化学基因组学技术的集成式平台体系，去发现和早期综合评价我们的原创新药分子，其主要目的就是发现和评估出综合指标最好的先导药物进入后续的临床研发阶段。这个技术平台体系整合了分子医学、计算机辅助药物设计、药物化学及组合化学、高通量高内涵药物筛选、基因表达谱芯片（微阵列基因芯片）、生物信息学和化学信息学等跨领域技术手段。列了这么内容，大家很可能难以理解，那我就拿西达本胺的发现和早期综合评价做个例子简要说明一下。微芯创办之初，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）作为潜在抗肿瘤新靶点就进入了我们的视野，那时还没有把HDAC与表观遗传调控联系在一起的概念，靶向药物成功的例子也刚刚显现，肿瘤的药物治疗就是化疗。在国际领域，当时有几大类化学结构分子被证实有HDAC抑制活性，但均尚未进入临床阶段。我们利用我们的技术平台体系，对已有结构种类的HDAC抑制分子、已有的化疗药物进行了综合评估，结果发现仅有苯酰胺类结构化合物具有独特的诱导某些关键肿瘤细胞分化相关基因表达和调控肿瘤免疫相关基因等功能，而其他结构HDAC抑制分子、化疗药物则没有这样的作用。进而，我们发现个别已有苯酰胺类结构化合物具有明显缺陷，预期进入人体后很可能会带来潜在安全性问题和疗效不充分。然后，我们对自己合成的一百多个苯酰胺类结构化合物进行了综合评估，结果提示CS055（即西达本胺）可能会具有人体内潜在较好的综合指标。最后，完成西达本胺临床前评估，于2006年进入临床试验。从现在西达本胺淋巴瘤、乳腺癌两个适应症获批，以及目前正在进行的其他肿瘤适应症的进展情况，同时再与国际HDAC抑制剂领域临床开发结果相对比，我想这个案例或许能够提示我们的技术平台在原创新药研发风险控制上，发挥了一定的作用。
当然，我们这个针对原创新药高风险评估和控制的前移策略和实践，并不一定能完全保障或一定能够转化为新药的临床开发成功。原创新药的临床开发是一个系统和庞大的工程，这对每一个药企来讲都是巨大挑战，如履薄冰。而关于临床开发过程中的风险控制策略和实施方式，涉及到方方面面，不是这个采访所能回答的问题。但我想就一个侧面，谈一下我们的实践情况，即在潜在临床适应症的发现和选择上。还是拿西达本胺为例，鉴于其现在已经明确的肿瘤表观遗传调控机理，理论上，它在很多肿瘤适应症上都具有潜在开发前景，特别是在与其他治疗手段的联合方面。我们和中国临床研究者在I期临床研究中就发现，西达本胺能明确调控NK细胞、细胞毒T细胞的活性，在领域中最先发现了选择性HDAC抑制剂在肿瘤细胞免疫上的调控功能作用，这为西达本胺后续临床适应症的选择和开发上，奠定了重要的科学基石。西达本胺外周T细胞淋巴瘤上市后，中国临床研究者发现，西达本胺联合一线药物治疗，对弥漫大B细胞淋巴瘤的特定预后不好的亚型、在老年患者中，具有潜在疗效优势，并初步验证了这样的疗效优势可能与西达本胺的表观遗传综合调控机制密切相关，并就此开展了这个适应症的确证性III期临床试验。因此，研究一直贯穿在临床开发过程中（研贯于发），也是原创新药风险控制的一个重要方面，这样才能对单一适应症开发失败的风险，具有更强的承受能力。
我还想强调的一点是，差异化、风险控制是原创新药研发过程中的关键词，而能够把控好这样的关键因素——和做很多其他事情一样，领头人要具有前瞻性，要具有整合复杂体系的能力。
3、做创新药如此不易，您又为何要选择并执着于这份崇高的事业？
我医学院毕业后当了几年医生，此后一直从事生物医学基础研究工作。在伦敦大学获得免疫学博士后，我到美国从事肿瘤细胞信号传导通路领域研究。由于基础研究与新药研究的不可分割性，我也参与过一些药物分子的作用机制研究，包括格列卫。微芯创办时，我负责生物医学这一块，主要是高通量体外筛选模型体系的建立，以及化合物生物活性发现、筛选、评估和后续的临床前评估工作，并随着微芯的原创新药进入到临床而跟着负责临床开发工作。一路走来，还是蛮有意思的，非常具有挑战性。小编用的“崇高”两字，有些夸张，但“选择并执着”还是用得很到位。关于个人的选择和执着，说多了不好，但不说也不能向小编交代。
首先，可能是个人志向和性格使然，我觉得自己对所从事的工作特别能投入，非常感兴趣和有动力，因此也能够欣然接受工作中出现的各样挑战。尤其是如果一起共事的团队成员有着相同的志向，类似的压不垮的精神，再加上科学原理和技术支撑，事情总会做成的——这是我们一直坚信的目标，从未动摇过。有时有人会问，微芯你们是怎么坚持这么多年的，我的回答是，没觉得是在坚持，事情就是这么做的嘛。
再者，我很庆幸我遇到了优秀的团队带头人，很庆幸遇到了优秀的团队伙伴。鲁博士很有个人魅力，这既体现在他的科学远见和领导能力上，也体现在他的个人性格方面。是他提出和整合了我们的原创新药技术平台体系，坚持做原创，并一直带领着微芯从早期纯粹的科学研发型集体，到如今的现代生物医药企业。在个人品行上，他正直坦荡，包容兼顾，颇有“大侠”风范。微芯有个传统，在科学讨论上可以畅所欲言，甚至高声争吵和拍桌子，但一旦确定下来的事情，就都全力以赴去推进。我觉得这种志同道合的软环境，对个人和企业都是非常重要的稳定因素。
最后，希望我们微芯在以临床需求为驱动、科学为导向、规范为准绳的原创新药研发路上，再接再厉，青出于蓝而胜于蓝。