2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）于10月17日至21日在德国柏林以线上结合线下的形式举行。中山大学肿瘤防治中心张星教授团队最新研究成果在此次ESMO年会上以口头报告形式公布。该研究^[1]是一项西达本胺联合特瑞普利单抗治疗晚期软组织肉瘤的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床试验。本次公布的数据显示，客观缓解率（ORR）达30.4%，疾病控制率（DCR）为73.9%，中位无进展生存期（mPFS）为7.1个月；其中，在高分化/去分化脂肪肉瘤（WDLPS/DDLPS）这一传统上对化疗和免疫治疗敏感性有限的亚型中，取得了显著的疗效（ORR 62.5%，mPFS 17.1个月），提示西达本胺联合特瑞普利单抗为无标准治疗/标准治疗失败后晚期软组织肉瘤患者尤其是 WDLPS/DDLPS 患者带来新的治疗选择，有望成为未来治疗此类疾病的重要策略之一。

两难之境：晚期软组织肉瘤治疗选择匮乏，免疫单药难破“疗效僵局”

肉瘤是一类起源于间叶组织（如骨、肌肉、脂肪等）的罕见恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的1%，其组织学亚型超过百种，主要包括软组织肉瘤（STS）及骨肉瘤等，生物学行为及临床表现差异大。尽管早期患者可通过手术获得治愈，仍有约30–40%的患者会发生转移。晚期肉瘤预后差，5年生存率低于30%，治疗面临巨大挑战^[2]。当前，晚期肉瘤的一线标准治疗以多柔比星单药为基础，但疗效有限，ORR 通常仅5%-17%，中位总生存期约8–15个月^[3]。二线及后线治疗选择更少，常用药物包括吉西他滨、曲贝替定等，缓解率低，患者生存获益有限^[4]。因此，晚期肉瘤患者存在迫切的未满足临床需求。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体瘤中取得显著进展，但在肉瘤中总体疗效欠佳，仅少数亚型（如未分化多形性肉瘤、腺泡状软组织肉瘤）显示一定敏感性^[5]。多数肉瘤为“免疫冷肿瘤”，表现为T细胞浸润不足及免疫抑制微环境，这可能限制了免疫单药疗效^[6]。

破局之道：西达本胺联合PD-1抑制剂，为“冷肿瘤”注入活力

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺，可通过表观遗传调控增强肿瘤免疫原性，改善免疫微环境，为联合PD-1抑制剂提供理论依据^[7]。临床前研究显示，HDAC抑制剂与免疫检查点抑制剂具有协同抗肿瘤效应^[7-8]。基于此，研究团队设计了一项Ⅱ期临床试验，首次系统评估该联合方案在晚期肉瘤患者中的疗效与安全性，有望为晚期肉瘤提供新的治疗方向。

精准聚焦：研究设计的关键要素与患者基线特征剖析^[1]

这是一项单臂、开放、多中心Ⅱ期临床试验，共纳入69例可评估疗效的无标准治疗或标准治疗失败后的晚期肉瘤患者。关键排除标准包括既往接受过HDAC抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。所有入组患者接受西达本胺（30mg，口服，每周两次）联合特瑞普利单抗（240mg，静脉输注，每21天一次）的治疗方案，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准评估的 ORR 。次要终点包括 PFS 、总生存期（OS）、 DCR 和安全性（根据CTCAE V5标准评估）。

图1 研究设计

入组患者基线特征如下表1所示，患者中位年龄47岁，中位既往治疗线数为2线。主要的病理亚型包括平滑肌肉瘤（29%）、高分化/去分化脂肪肉瘤（34.8%）、未分化肉瘤（7.2%）、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（5.8%）和骨肉瘤（4.3%）。

表1 入组患者基线特征

数据洞察：疗效与安全性数据的全面剖析^[1]

在69例可评估疗效的患者中， ORR 为30.4%（21例）， DCR 为73.9%（51例）。患者获得初始反应的中位时间为5个月（95% CI 3-7）。中位 PFS 为7.1个月（95% CI 4.0-10.2）。亚组分析结果：WDLPS/DDLPS 患者疗效显著优于其他亚型疗效，WDLPS/DDLPS患者的ORR高达62.5%（15/24），而其他亚型患者仅为13.3%（6/45），差异具有极显著的统计学意义（P<0.001）。相应地，WDLPS/DDLPS患者的中位PFS也显著延长至17.1个月，远高于其他亚型患者的3.6个月（P<0.001）。安全性方面，联合治疗总体耐受性良好。大多数不良事件为1-2级，主要包括贫血（55.1%）、甲状腺功能减退（44.9%）、白细胞减少（33.3%）、血小板减少（30.4%）、中性粒细胞减少（24.6%）、恶心/呕吐（24.6%）和乏力（15.9%）。3-4级不良事件中，最常见的是中性粒细胞减少（27.5%）、血小板减少（23.2%）、白细胞减少（14.5%）、恶心/呕吐（10.1%）和贫血（1.4%）。

大咖视角：张星教授解读研究价值与未来方向

张星教授：晚期肉瘤治疗因其高度异质性和对传统化疗的耐药性，始终是临床实践中的难点。对于无标准治疗或标准治疗失败后的患者，选择匮乏，预后极差，存在迫切的未满足需求。尽管免疫检查点抑制剂为部分瘤种带来了变革，但在肉瘤中，除极少数特殊亚型外，单药疗效有限^[5]。因此，如何通过联合用药策略逆转免疫抑制微环境、将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，成为当前的研究热点。

HDAC抑制剂在这一领域展现出较大的潜力。西达本胺作为我国自主研发的新型、亚型选择性HDAC抑制剂，其具有抗肿瘤及增强免疫的作用。此前的研究已为其免疫调控作用提供了扎实的基础。例如，在淋巴瘤领域，西达本胺已被证实能上调肿瘤细胞表面MHC和共刺激分子表达，增强抗原呈递^[9]；在实体瘤临床前研究中，它也显示出可抑制调节性T细胞功能、促进细胞毒性T细胞浸润等免疫调节作用^[10]。这些机制共同奠定了西达本胺与PD-1抑制剂联合的理论基础，即通过表观遗传调控解除免疫抑制，从而增强免疫治疗的疗效。我们团队此前报告了该项II期研究的中期分析结果，已初步验证了西达本胺联合特瑞普利单抗在晚期肉瘤中的潜力^[11]。本次ESMO大会上公布的是最新分析结果，该分析基于更长时间的随访和完整人群，将进一步表明该联合方案的可行性。结果显示，西达本胺联合特瑞普利单抗在经治晚期肉瘤患者中安全性良好，且疗效显著，整体ORR达30.4%，DCR为73.9%，mPFS为7.1个月。更值得关注的是，该联合方案在WDLPS/DDLPS这一传统上对化疗和免疫治疗均不敏感的亚型中，取得了突破性的疗效（ORR 62.5%，mPFS 17.1个月）。这一数据远超现有二线及后线治疗的历史数据^[12-13]，提示该组合可能激发了这一特定亚型的治疗潜力，期待进一步的探索和真实世界研究的验证。

参考文献：

[1]2025 ESMO, abstract 2689MO.
[2] Gamboa AC,et al. CA Cancer J Clin. 2020;70(3):200-229.
[3] Tian Z, Yao W.Front Pharmacol. 2023;14:1199292. Published 2023 Aug 11.
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