医脉通内分泌科
胰岛素抵抗作为糖尿病发生发展的重要机制，一直是糖尿病药物研发及临床治疗上的难题，开发可改善胰岛素抵抗的治疗药物将有助于更好地治疗糖尿病。近日，由中国原创的可直接改善胰岛素抵抗的全新机制口服药西格列他钠的两项三期临床研究（CMAP和CMAS）结果在中国科学院院刊《科学通报》（Science Bulletin）2021年15期刊上同时发表，并荣登期刊封面故事（Cover story），国际著名胰岛素抵抗研究和糖尿病临床专家、美国德州大学糖尿病中心主任DeFronzo教授也在同期杂志上就这两项重要试验研究发表了评论文章。这是中国原创新药和糖尿病治疗领域的突破性里程碑事件，就此，医脉通有幸邀请到北京大学人民医院的纪立农教授（总领研究者、CMAP主要研究者），深入阐述了西格列他钠两项三期临床研究结果情况，并表达其对西格列他钠未来临床应用的期许。
众所周知，胰岛素抵抗是引起2型糖尿病（T2DM）的核心病理生理机制，也是T2DM患者发生心血管疾病及代谢综合征的重要原因。改善胰岛素抵抗一直是2型糖尿病治疗中未被满足的临床需求，临床亟需可直接改善胰岛素抵抗的药物。既往的噻唑烷二酮（TZD）类药物在安全性方面尚有明显的不足，仍然需要开发新的、在疗效和安全性上具有更佳平衡性的药物来满足这种需求。我国自主研发的1类新药西格列他钠作为全球首个用于治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂，冲破糖尿病治疗困境，直击降糖核心需求，有效改善胰岛素抵抗，有望为广大T2DM患者，特别是伴有代谢综合征的T2DM患者，提供新的治疗选择。
CMAP和CMAS研究双双发表，公布西格列他钠临床研究重要成果
CMAP研究是评价西格列他钠片治疗经饮食和运动不能有效控制血糖的T2DM患者的疗效与安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的三期临床试验。在研究中西格列他钠设置了32mg和48mg两个剂量。研究结果显示，与安慰剂组相比，西格列他钠两剂量组均可显著并持久降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平且优效于安慰剂组（表1），具有明确临床意义的改善，满足了降糖药物控制血糖的基本要求。
CMAS研究是评价西格列他钠片治疗经饮食和运动不能有效控制血糖的T2DM患者的疗效与安全性的多中心、随机、双盲、活性药物西格列汀平行对照的三期临床试验，该研究中西格列他钠使用的剂量也是32mg和48mg。研究结果显示，西格列他钠两剂量组均显著降低T2DM患者的HbA1c水平且非劣效于西格列汀组（表2）；在安全性方面，西格列他钠两剂量组患者体重增加、水肿不良事件整体发生率低，安全耐受性良好。
纪立农教授表示，这两项研究均显示出西格列他钠能有效改善血糖控制，并且安全性良好，是糖尿病治疗领域的又一新突破。
CMAP和CMAS研究对照组与剂量选取缘由全面揭开
CMAP和CMAS研究的实验设计背后蕴藏了开发人员和研究者严谨的科学态度。在对照组的选择上，两项研究分别选择了安慰剂和西格列汀作对照，以更全面地评价西格列他钠的疗效和安全性。
纪教授谈到，作为一个新药，必须要有安慰剂对照的研究来证实其疗效。因此，CMAP研究按照国家新药注册临床研究的要求选择了安慰剂作对照。此外，西格列他钠在前期开展的临床研究中已经和经典的TZD类胰岛素增敏剂吡格列酮做过对照研究（该研究结果显示，与吡格列酮比较，西格列他钠降低T2DM患者的HbA1c和血糖水平呈相似情况，且安全性和耐受性良好）。因此，CMAS研究选择了当时比较主流且常用的降糖药代表西格列汀作对照。将西格列他钠这一改善胰岛素抵抗和西格列汀这一主要以促胰岛素分泌为机制的降糖药物进行对照，不仅可以了解西格列他钠相对于临床上常用的一种新型降糖药的疗效和安全性，还可以给临床医生糖尿病治疗策略的制定提供用药参考。比如，CMAS研究进一步分析显示，对于胰岛素抵抗程度较高的患者，西格列他钠（特别是西格列他钠48mg组）的降糖疗效明显优于西格列汀，并且在改善胰岛素抵抗和改善血脂方面也明显地优于西格列汀。
在西格列他钠剂量的选取上，两项研究均设置了32mg与48mg两个剂量组。纪立农教授谈到，这是由于西格列他钠的二期临床研究已经对多个剂量进行过探索，32mg和48mg是在剂量探索中观察到的可以很好地平衡疗效和安全性的两个剂量。而在三期临床研究中仍然选择这两个剂量，主要是为了进一步验证和比较西格列他钠32mg和48mg的有效性、安全性及适合人群。CMAP和CMAS研究结果显示，西格列他钠32mg和48mg组均可有效降糖，且安全性方面表现相似，组间不良反应发生率相似；而对于胰岛素抵抗比较明显的患者，例如甘油三酯明显增高、或者胰岛素抵抗指数明显增高，甚至是体重明显增高的患者，西格列他钠48mg组较32mg组在降糖疗效和改善血脂方面更有优势。纪教授表示，两项三期临床试验结果为今后采用这两组剂量开展更多的临床研究奠定基础，也为临床医生针对不同类型的2型糖尿病患者的治疗剂量选择提供了参考依据。
冲破PPAR全激动剂研发困境，西格列他钠绽放原研之光
既往上市的PPARγ受体激动剂如罗格列酮和吡格列酮，虽然有很好的降糖疗效，但是在使用过程中发现这两个药物可能增加心衰和骨折的风险，因此在临床实际使用中受到了一定的限制。深圳微芯生物原创研发的西格列他钠是全球首个能够将PPARγ、PPARα 和PPARδ 三个受体亚型激活的全激动剂，并且在三个受体亚型的激活上相对平衡。之前的TZD类只是针对PPAR γ受体有很强的激动能力，主要作用于体内葡萄糖的再利用；而平衡地激活PPARγ、PPARα 和PPARδ的药物，则在糖、脂及能量代谢三方面的再利用上都有作用并以此来改善胰岛素抵抗，使得综合疗效和安全性上会有更好的平衡，例如在改善甘油三酯和改善高密度脂蛋白方面，在激活PPAR γ基础上激活PPAR α对要比单独激活PPAR γ的疗效更加明显并改善安全性。
纪立农教授表示，PPAR全激动剂实现血糖控制主要在于两个方面，一方面是可以改善胰岛素抵抗，另一方面在长期应用PPAR全激动剂之后，可以改善胰岛β细胞功能。从这两方面改善糖尿病病理生理变化，可能是PPAR全激动剂最主要的降糖机制。此外，CMAP和CMAS研究中也观察到对于肝酶轻度升高的患者，西格列他钠可以明显改善肝酶，提示西格列他钠针对脂肪肝有一定的治疗潜力。
在访谈的最后，纪立农教授对西格列他钠未来的临床应用寄予深切厚望：“直接改善胰岛素抵抗的PPAR全激动剂单独使用或者和其它的口服降糖药/胰岛素联合使用，在更好地改善血糖方面有很大的应用前景，非常期待西格列他钠能尽早应用于临床。”除此之外，西格列他钠今后有望成为一款治疗脂肪肝的药物，也期待未来有更多的临床研究数据证实其在改善脂肪肝，以及在有胰岛素抵抗的患者中更好地改善和胰岛素抵抗相关的糖尿病并发症（例如心脑血管疾病）中的作用。纪立农教授还表示，西格列他钠的研发成功是我国真正原创的降糖药物研发从零到一历史性的突破，标志着我国也具有研发新型降糖药物的能力，是我国糖尿病药物研发史上的重要里程碑事件！
结语
作为全新机制口服糖尿病药物，西格列他钠通过平衡激活PPAR三个亚型，有效改善胰岛素抵抗，不仅实现了糖尿病治疗新突破，也让中国原创新药之光闪耀国际！CMAP和CMAS两项研究结果的公布更是为其有效性和良好的安全性提供了强有力的支撑。相信未来，随着研究的深入和上市后临床应用经验的积累，西格列他钠会成为T2DM患者重要的降糖新利器。
突破桎梏，未来可期，西格列他钠将造福更多中国T2DM患者！
专家介绍 纪立农教授
•北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师；
•1986年毕业于北京医科大学，1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作；
•现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国卒中学会副会长；
•中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事；
•欧美同学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事；
•中国医师学会循证医学委员会副主任委员；
•中国药促会药物临床研究专业委员会副主任委员；
•中国社区卫生协会第二届常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会候任主任委员；
•世界卫生组织糖尿病定义、诊断和分型委员会顾问；
•国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员；
•曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长；
•第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员；
•第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员；
•国际糖尿病联盟副主席（2012-2015）；
•国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席（2018-2019）；
•担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志副主编，Journal of Diabetes Investigation 执行编委， Diabetes and Metabolism Research and Review 共同主编。担任中华健康管理杂志、中华内分泌代谢杂志、Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委
参考资料：
1.Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacy and safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferator-activated receptor pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin, 2021.66(15):1571-1580
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321002383
2. Jia W, Ma J, Miao H, et al. Chiglitazar monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, phase 3 trial (CMAS)[J]. Science Bulletin, 2021.66(15):1581-1590
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321001687
3. DeFronzo R A. Chiglitazar: a novel pan-PPAR agonist[J]. Science Bulletin, 2021. 66(15):1497-1498
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321002681